Chapitre 21. La microdélétion 22q11.2 (2025)

2 La del22q11.2 est associée à une variété de manifestations somatiques, qui sont extrêmement variables d’un individu à l’autre. Parmi les signes les plus fréquemment rencontrés, on retrouve la présence de malformations cardiaques de type conotroncale dans environ 70% des cas (Bassett et al., 2011). Ces dernières incluent notamment la tétralogie de Fallot, l’atrésie pulmonaire, le ventricule droit à double issue, le tronc artériel commun, et les anomalies de l’arc aortique (Long, Ramadhani, & Mitchell, 2010). Seules 30 à 40% des personnes atteintes doivent recourir à une chirurgie cardiaque réparatrice, certaines malformations ayant peu d’incidence fonctionnelle. La présence d’une malformation cardiaque conotroncale est un point d’appel important pour le diagnostic de del22q11.2, puisqu’environ un tiers des personnes affectées par ce type de malformations est également porteur de cette microdélétion. Les malformations cardiaques jouent un rôle important dans la del22q11.2, puisqu’elles affectent le volume (Fountain et al., 2014; Schaer et al., 2010) et le développement du plissement cortical (Schaer et al., 2009), en particulier dans les régions irriguées par l’artère cérébrale postérieure (par exemple, le cervelet, le thalamus, le gyrus fusiforme) et à la jonction entre les lobes temporaux, pariétaux et occipitaux. Cependant, les conséquences cognitives des altérations cérébrales dues aux malformations cardiaques restent mal connues.

3 Parmi les autres problèmes somatiques fréquemment rencontrés dans la del22q11.2, on trouve des malformations de la sphère oropharyngée dans environ 75% des cas, avec notamment une insuffisance vélaire accompagnée ou non d’une fente palatine sous-muqueuse (Bassett et al., 2011). Il est important de souligner que les fentes palatines ouvertes sont relativement rares. Durant l’enfance, les problèmes de la sphère palatine peuvent conduire à des difficultés d’alimentation. Dans un certain nombre de cas, en particulier lorsque l’expression orale est fortement altérée, une chirurgie réparatrice peut être proposée. Dans les cas restants, un traitement logopédique est indiqué. Des infections à répétition (40% des cas), une hypocalcémie (60% des cas, souvent causée par une hypoparathyroïdie), des malformations des voies urinaires (30% de cas), des troubles auditifs (40% des cas), une scoliose (45% des cas) et des troubles de la coagulation (30% des cas) font également fréquemment partie du tableau clinique de la del22q11.2 (Bassett et al., 2011).

4 Les premières études de neuro-imagerie utilisant des techniques d’imagerie cérébrale par résonance magnétique (IRM) ont mis en évidence une diminution significative du volume total de matière grise (7,5%) et de matière blanche (16,5%) chez les personnes affectées par la del22q11.2 par rapport à un groupe de participants de contrôle (Eliez, Schmitt, White, & Reiss, 2000). Par la suite, plusieurs études ont permis de montrer que le volume cérébral n’est pas affecté de manière uniforme et qu’il existe un pattern spécifique d’altérations cérébrales (Campbell et al., 2006; Eliez et al., 2000; Schaer et al., 2010; Simon, Ding, et al., 2005; Sun et al., 2018) (figure1). Dans les études transversales incluant principalement des enfants et des adolescents, les altérations décrites suivent typiquement un gradient rostro-caudal (antéro-postérieur), avec une relative préservation du volume du lobe frontal et une altération plus prononcée des régions pariétales, occipitales et du cervelet (pour une revue, voir Tan, Arnone, McIntosh, & Ebmeier, 2009). Une altération plus prononcée des structures médiales par rapport aux structures latérales a également été décrite (Tan et al., 2009). Plusieurs études se sont également intéressées à la gyrification cérébrale dans la del22q11.2 (Bearden et al., 2009; Schaer et al., 2008; Schaer, Glaser, et al., 2009; Schaer et al., 2006) puisqu’elle constitue un indicateur d’altérations précoces du développement cérébral in utero. Par exemple, Schaer et al. (2008) ont observé une diminution significative de la gyrification autour du lobe pariétal, s’étendant aux régions cingulaires postérieures et au précuneus. Une diminution de la gyrification autour du sillon post-central, du sillon temporal moyen et supérieur a également été retrouvée.

5 Plus récemment, des études couvrant une période développementale plus large (c’est-à-dire de l’enfance à l’âge adulte) et/ou tirant parti d’un suivi longitudinal des participants ont permis d’apporter des informations précieuses concernant le développement cérébral au cours de la vie. Par exemple, l’étude de Schaer et al. (2009) a étudié le développement de l’épaisseur corticale dans un groupe de 139 participants (dont 59 affectés par la del22q11.2) âgés de 6 à 40ans. Les résultats ont mis en évidence une augmentation significative de l’épaisseur corticale chez les enfants affectés par la del22q11.2 par rapport au groupe de contrôle, en particulier dans les régions préfrontales. Cependant, cette augmentation relative de l’épaisseur corticale, visible chez les enfants, n’était plus visible à partir de la fin de l’adolescence et du début de l’âge adulte. Ces données suggèrent donc qu’un amincissement excessif des régions préfrontales a lieu durant l’adolescence chez les personnes affectées par la del22q11.2. Ces résultats ont récemment été répliqués dans une autre cohorte indépendante de participants (Ramanathan et al., 2017).

6 Finalement, une série d’études récentes a permis de caractériser le profil de connectivité cérébrale dans la del22q11.2 au moyen de la technique d’imagerie par diffusion de tenseur (Diffusion Tensor Imaging – DTI). Ces dernières mettent en évidence une altération spécifique des fibres longues (reliant le lobe frontal au lobe temporal; et le lobe pariétal au lobe occipital) ainsi que des faisceaux de fibres situés dans les régions limbiques (pour une revue, se référer à Scariati, Padula, Schaer, & Eliez, 2016). [1]

7 Les aspects psychiatriques représentent probablement la thématique la plus étudiée du phénotype des personnes affectées par la del22q11.2. Les premières études dans le domaine, basées sur de petits échantillons d’adultes, ont montré de manière consistante une augmentation de la fréquence des troubles du spectre de la schizophrénie (Pulver et al., 1994; Scambler et al., 1992; Shprintzen, Goldberg, Golding-Kushner, & Marion, 1992). Ce constat a, par la suite, été répliqué de nombreuses fois dans des échantillons de patients beaucoup plus importants (Fung et al., 2010; Gothelf et al., 1999; Gothelf et al., 2013; Green et al., 2009; K. Murphy, Jones, & Owen, 1999; Tang et al., 2013). Récemment, une étude collaborative du consortium international sur la del22q11.2 (International Consortium on Brain and Behaviour in 22q11.2 deletion syndrome), réunissant 15 groupes de recherche et portant sur plus de 1400 personnes âgées de 6 à 68ans, a indiqué que la prévalence des troubles du spectre de la schizophrénie s’élevait à 41% chez les adultes de 26ans et plus. Cette prévalence était également augmentée chez les adolescents (13 à 17ans) et les jeunes adultes (18 à 25ans) puisqu’elle était de 10 et 25%, respectivement (Schneider et al., 2014). [2] Une telle augmentation du risque de développer des troubles du spectre de la schizophrénie est spécifique à la del22q11.2 et n’est pas uniquement expliquée par la présence d’un retard intellectuel. En effet, les personnes souffrant d’un retard intellectuel présentent une légère augmentation du risque de schizophrénie (la prévalence est estimée à 3 à 5%, voir par exemple Morgan, Leonard, Bourke, & Jablensky, 2008), mais qui n’est pas comparable à celle observée dans la del22q11.2. Selon Murphy (2002), la del22q11.2 est le troisième facteur de risque de développer une schizophrénie. Seules les personnes ayant un jumeau monozygote ou deux parents du premier degré affectés présentent un risque plus élevé de développer ce type de trouble. Cet élément a donc conduit les chercheurs à considérer ce syndrome comme un modèle unique pour comprendre le développement de la schizophrénie ainsi que les facteurs de risque qui y sont associés.

8 La del22q11.2 est également associée à une prévalence élevée de présenter d’autres troubles psychiatriques, en particulier les troubles anxieux, qui sont diagnostiqués dans 30% à 76% des cas selon les études (Antshel et al., 2006; Antshel et al., 2010; Baker & Skuse, 2005; Fabbro, Rizzi, Schneider, Debbané, & Eliez, 2012; Feinstein, Eliez, Blasey, & Reiss, 2002; Gothelf et al., 2007; Gothelf et al., 2013; Green et al., 2009; Jolin et al., 2009; Schneider et al., 2014; Young, Shashi, Schoch, Kwapil, & Hooper, 2011). Parmi les troubles anxieux les plus fréquemment rapportés chez les enfants et les adolescents, on trouve le trouble d’anxiété généralisée, les phobies simples et la phobie sociale. Chez les adultes, on note une augmentation du trouble panique. Les troubles de l’humeur sont rarement diagnostiqués durant l’enfance et tendent à augmenter significativement dès la fin de l’adolescence pour atteindre une fréquence de 20% à l’âge adulte (Schneider et al., 2014). Les troubles typiquement diagnostiqués durant l’enfance, en particulier les troubles du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDA/H), se retrouvent fréquemment dans le contexte de la del22q11.2 (Antshel et al., 2006; Antshel et al., 2010; Feinstein et al., 2002; Green et al., 2009; Jolin et al., 2009; Schneider et al., 2014; Tang et al., 2013; Young et al., 2011). Ils tendent à diminuer avec l’âge, même si leur persistance à l’âge adulte est toujours nettement supérieure à ce que l’on observe dans la population générale (Kessler et al., 2006). Les personnes avec une del22q11.2 présentant un TDA/H se caractérisent le plus souvent par un déficit d’attention, sans hyperactivité marquée (sous-type inattentif; Niarchou, Martin, Thapar, Owen, & van den Bree, 2015).

10 Bien qu’une grande variabilité soit observée au niveau individuel, plusieurs études suggèrent que la del22q11.2 se caractérise par un profil spécifique d’altérations cognitives qui est différent de celui observé dans d’autres syndromes génétiques ou dans le cas de la déficience intellectuelle idiopathique (pour un aperçu du profil cognitif de la del22q11.2, figure2). Une comparaison entre le profil cognitif d’enfants et adolescents affectés par la del22q11.2 et le syndrome de Williams (SW), appariés au niveau du score de quotient intellectuel (QI) total, a par exemple mis en évidence des difficultés spécifiques au niveau du raisonnement verbal (tel qu’évalué par les subtests Vocabulaire et Similitudes de l’Échelle d’Intelligence de Wechsler pour Enfants [WISC]), de la détection de la direction du regard, de la reconnaissance des expressions faciales, et de la reconnaissance de l’identité de visages (Campbell et al., 2009).

11 D’autres études ont, quant à elles, comparé les personnes affectées par la del22q11.2 avec un groupe de personnes appariées pour le QI. Par exemple, Henry et al. (2002) ont évalué 38 adultes (dont 19 affectés par la del22q11) et ont observé des déficits spécifiques au niveau du raisonnement social et abstrait (tel qu’évalué par le subtest Compréhension de l’Échelle d’Intelligence de Wechsler pour Adultes [WAIS]), du traitement visuospatial (tel qu’évalué par une épreuve de perception d’images dégradées de la batterie Visual Object and Space Perception – VOSP; Warrington & James, 1991) et des fonctions exécutives (tel qu’évalué par le test des Tours de Londres; Shallice, 1982). Plus récemment, Gur et al. (2014) ont comparé le profil cognitif de 137 personnes affectées par la del22q11.2, 439 personnes présentant des difficultés de développement ainsi que des problèmes médicaux complexes sans anomalie génétique identifiée (groupe Developmental Disorder-DD) et 444 participants avec un développement typique âgés de 8 à 21ans. L’ensemble des participants a été évalué au moyen de la Penn Computerized Neurocognitive Battery (CNB; Moore, Reise, Gur, Hakonarson, & Gur, 2015). Cette batterie informatisée évalue différents aspects du fonctionnement cognitif: (1) les fonctions exécutives, (2) la mémoire épisodique, (3) la «cognition complexe» et (4) la cognition sociale. Dans cette étude, les participants avec del22q11.2 présentaient globalement des déficits cognitifs plus importants à l’ensemble des tâches par rapport au groupe DD. Par ailleurs, leur profil cognitif était caractérisé par des faiblesses relatives au niveau de la mémoire des visages et des épreuves du domaine de la cognition sociale, ainsi que du raisonnement verbal et non verbal (domaine de la «cognition complexe»). Finalement, des analyses par groupe d’âge ont révélé un effet de cassure développementale (c’est-à-dire une déviation par rapport à la trajectoire développementale attendue) dans le domaine de la cognition sociale et de la «cognition complexe» durant la période de l’adolescence.

12 Finalement, Vicari et al. (2012) ont examiné le profil cognitif de 24 enfants affectés par la del22q11.2 avec ou sans déficience intellectuelle (défini par un score de QI total < 75). De manière intéressante, des difficultés linguistiques (par exemple, compréhension du lexique, production morphosyntaxique) caractérisaient les enfants affectés par la del22q11.2 par rapport à un groupe d’enfants de contrôle apparié pour l’âge mental. En revanche, ces difficultés ne se retrouvaient pas lorsque seule la performance des participants avec del22q11.2 sans déficience intellectuelle était examinée. À ce titre, les difficultés linguistiques ne représenteraient donc pas une caractéristique spécifique à ce syndrome. À l’inverse, des difficultés marquées au niveau de l’intégration visuomotrice et de la perception visuelle étaient caractéristiques des enfants avec del22q11.2, y compris ceux qui ne présentaient pas de déficience intellectuelle. Dans la partie suivante, nous traiterons plus en détail de la question de l’intégration visuomotrice et de la perception visuelle dans le contexte de la del22q11.2 et de leur impact sur différents processus cognitifs.

13 En résumé, ces études suggèrent que certains domaines de la cognition sont particulièrement affectés dans la del22q11.2 par rapport à d’autres syndromes génétiques ou par rapport à des jeunes présentant un retard du développement. Ceci va donc dans le sens d’un profil cognitif spécifique à la del22q11.2. En particulier, les domaines principaux de fragilité qui ressortent de ces études sont l’intégration visuomotrice, la perception visuelle, le traitement visuospatial, les fonctions exécutives et la cognition sociale. Ces différents domaines seront repris en détail dans les parties qui suivent.

14 Comme indiqué précédemment, des déficits d’intégration visuomotrice sont observées dans la del22q11.2, et ce indépendamment du niveau intellectuel général (Piccini et al., 2017; Vicari et al., 2012). L’intégration visuomotrice se réfère à la capacité d’un individu à intégrer des habiletés visuelles et motrices pour réaliser un geste et est fortement influencée à la fois par le développement des compétences de perception visuelle, mais également de la motricité fine et de la coordination motrice. L’un des outils les plus fréquemment utilisés pour évaluer l’intégration visuomotrice est le Beery-Buktenica Developmental Test of Visual-motor integration (VMI Beery; Beery & Beery, 2004). Il se compose d’une tâche principale, dans laquelle il est demandé aux participants de reproduire des formes géométriques de difficulté croissante à l’aide d’un crayon, et de deux tâches supplémentaires qui évaluent la perception visuelle (détection de formes) et la coordination motrice (tracer des lignes droites ou courbes à l’intérieur de limites définies). Selon plusieurs auteurs, les difficultés d’intégration visuomotrice observées dans le contexte de la del22q11.2 influencent les scores obtenus à de nombreuses évaluations cognitives. Par exemple, Duijff et al. (2012) ont examiné le fonctionnement intellectuel général (mesuré au moyen de l’échelle d’intelligence de Wechsler pour la période préscolaire et primaire – WPPSI-R) et l’intégration visuomotrice (mesurée au moyen du VMI Beery) dans un groupe de 65 enfants de 5ans affectés par la del22q11.2 et ont mis en évidence des corrélations significatives entre les scores aux deux échelles. Ces données suggèrent donc que l’intégration visuomotrice a une influence significative sur la performance à plusieurs tâches évaluant le fonctionnement intellectuel général, particulièrement celles permettant le calcul du QI performance. Une analyse plus spécifique des tâches supplémentaires du VMI Beery a montré que les performances de perception visuelle, mais pas de coordination motrice, étaient également associées aux scores obtenus à plusieurs subtests de la WPPSI-R. Ceci souligne l’importance d’un examen approfondi de la perception visuelle dans cette population.

15 Les personnes affectées par la del22q11.2 présentent en effet des particularités au niveau de la perception visuelle, à la fois au niveau de la perception des formes (Henry et al., 2002; Piccini et al., 2017) et de la perception du mouvement (Piccini et al., 2017). Par ailleurs, plusieurs études ont tenté de caractériser les profils d’exploration visuelle au moyen de la technique d’oculométrie (eye-tracking). Les ordinateurs équipés de cette technologie émettent des rayons infrarouges invisibles à l’œil nu qui sont réfléchis par les yeux du participant alors qu’ils sont en train d’effectuer une tâche de perception visuelle. Le réfléchissement de ces rayons est ensuite détecté par une caméra, ce qui permet à l’ordinateur de déduire l’orientation des yeux et donc d’estimer l’emplacement et la durée des fixations visuelles sur l’écran. Par exemple, McCabe et al. (2011) ont comparé le profil d’exploration visuelle lors de la présentation d’images de visages et de paysages et ont montré que les participants affectés par la del22q11.2 avaient tendance à effectuer moins de fixations, mais de plus longue durée par rapport aux participants de contrôle, quel que soit le type de stimuli.

16 Comme pour l’intégration visuomotrice, certaines données suggèrent un lien entre l’exploration visuelle et la performance à des tâches cognitives. En particulier, Bostelmann et al. (2017) ont montré que des enfants et adolescents affectés par la del22q11.2 passaient moins de temps à explorer les objets périphériques par rapport aux objets centraux en comparaison à un groupe de participants de contrôle durant la phase d’encodage d’une tâche de mémoire épisodique. De manière intéressante, le ratio d’exploration visuelle entre les objets périphériques et centraux était significativement associé à la performance de mémoire dans le groupe de participants avec del22q11.2. Même si cela n’a pas été exploré de manière formelle, on peut faire l’hypothèse que ces particularités d’exploration visuelle expliquent au moins en partie la différence significative observée entre les performances en modalité visuelle par rapport à la modalité verbale dans une variété de domaines cognitifs, que ce soit le raisonnement général (De Smedt, Devriendt, et al., 2007), la mémoire à court terme (Bearden et al., 2001), la mémoire à long terme épisodique (Bostelmann et al., 2017; Lajiness-O’Neill et al., 2006), ou encore l’attention (Swillen et al., 1999). Ce profil spécifique avait, à l’origine, amené les chercheurs à décrire la del22q11.2 comme un exemple représentatif de trouble de l’apprentissage non verbal (Nonverbal Learning Disability; Swillen et al., 1999).

17 Le fonctionnement intellectuel a été largement étudié dans le contexte de la del22q11.2 au moyen d’échelles classiques d’évaluation de l’intelligence, telles que les échelles de Wechsler. De manière générale, les études indiquent que les scores de quotient intellectuel total (QIT) se distribuent de manière normale autour de 70 (McDonald-McGinn et al., 2015). Les premières études réalisées dans cette population ont mis en évidence un profil caractérisé par une dissociation entre le quotient intellectuel verbal (QIV) et performance (QIP), en faveur du QIV (par exemple Swillen et al., 1997). Les études ultérieures ont toutefois souligné la présence d’une grande variabilité. Par exemple, l’étude de de Smedt et al. (2007) a examiné le fonctionnement intellectuel global d’un groupe de 103 enfants et adolescents affectés par la del22q11.2 âgés de 4 à 17ans au moyen de la WPPSI-R ou de la WISC-III. Dans cette étude, le QIT suivait une distribution normale centrée autour d’une moyenne de 73,48 et la distribution des scores s’étendait de 50 à 109. En moyenne, une dissociation significative entre QIV et QIP, en faveur du QIV, a été retrouvée. Cependant, au niveau individuel, 26% de l’échantillon présentait un profil inverse (QIP > QIV).

18 Grâce aux études de cohortes longitudinales de personnes affectées par la del22q11.2, des études récentes ont permis d’apporter une compréhension plus fine du développement des compétences intellectuelles au cours du temps. L’étude de Duijff et al. (2012) a examiné le développement des compétences intellectuelles à 5, 7 et 9ans dans un groupe de 69 enfants avec une del22q11.2. À l’âge de 5ans, les enfants ont été évalués au moyen du WPPSI-R et, à l’âge de 7 et 9ans, au moyen de la WISC-R ou WISC-III. Les auteurs ont mis en évidence un déclin significatif des scores standardisés avec le temps (en moyenne – 2,9 points de QIT/an; – 2.3 points de QIV/an; – 1.1 points de QIP/an) dans ce groupe. Afin de mieux comprendre ce phénomène de déclin, une comparaison entre les scores bruts aux subtests obtenus à l’âge de 7 et 9ans a été effectuée (l’évaluation à l’âge de 5ans a été exclue puisque les scores bruts du WPPSI-R ne sont pas directement comparables aux scores de la WISC-R ou WISC-III) (figure3). Cette analyse a révélé qu’un sous-groupe d’enfants (34%) présentait un déclin au niveau des scores bruts dans au moins deux subtests de la WISC entre l’âge de 7 et 9ans. Cependant, dans de nombreux cas (entre 41% et 86% des enfants selon le subtest examiné), un déclin des scores standardisés entre l’âge de 7 et 9ans s’observait non pas en raison d’un déclin des scores bruts, mais en raison d’une progression insuffisante des scores bruts pour au moins conserver un score standardisé identique au subtest (phénomène de plateau). Plus récemment, une étude à large échelle a récemment été publiée par Vorstman et al. (2015) en collaboration avec le consortium international sur la del22q11.2. Une échelle standardisée de Wechsler ainsi qu’un entretien psychiatrique semi-standardisé ont été administrés à 829 personnes affectées par la del22q11.2 âgées de 8 à 24ans (environ la moitié des participants a été évaluée au moins deux fois). Les résultats suggèrent que les personnes affectées par la del22q11.2 présentent en moyenne un déclin de – 7,04 points de QIT, – 9,02 points de QIV et – 5,09 points de QIP entre l’âge de 8 et 24ans. De manière intéressante, les participants ayant reçu un diagnostic de trouble psychotique (diagnostic posé en moyenne à l’âge de 18ans) se caractérisaient par un déclin plus marqué de leurs compétences intellectuelles au cours du temps, surtout au niveau du QIV (figure4). Plus spécifiquement, le déclin cumulatif au niveau du QIV était plus marqué chez les participants qui développeront ultérieurement un trouble psychotique dès l’âge de 11ans (soit en moyenne 7ans avant le développement d’un trouble psychotique).

19 Les études de Duijff et al. (2012) et Vostman et al. (2015) n’ayant pas inclus de groupe de contrôle, il est cependant difficile de conclure que ces changements sont spécifiques à la del22q11.2. Chawner et al. (2017) ont récemment comparé les trajectoires développementales du fonctionnement intellectuel chez des enfants et adolescents affectés par la del22q11.2 par rapport à leur fratrie non affectée. Les résultats de cette étude ne suggèrent pas de trajectoire atypique du fonctionnement intellectuel dans le groupe de personnes avec del22q11.2 par rapport à leur fratrie. En effet, même si certains participants présentaient un déclin des scores bruts entre les deux évaluations, ceci n’était pas plus fréquent dans le groupe de personnes affectées par la del22q11.2 que dans le groupe de contrôle. Il convient toutefois de relever que l’étude de Chawner et al. (2017) s’est centrée sur une période d’âge relativement restreinte (9,9ans en moyenne lors de la première évaluation; 12.5ans en moyenne lors de la seconde), ce qui a potentiellement contribué à sous-estimer les différences de trajectoires développementales entre les deux groupes.

20 Malheureusement, il existe encore peu d’études s’intéressant aux trajectoires du développement intellectuel à l’âge adulte, ce qui limite notre connaissance de l’évolution à long terme de cette population. Evers et al. (2006) ont publié une étude de cas d’un homme âgé de 52ans ayant présenté un déclin cognitif marqué à partir de l’adolescence ainsi qu’une perte majeure au niveau de son autonomie. Quelques années plus tard, les mêmes auteurs ont publié une description clinique de 7 cas d’adultes présentant un profil similaire de déclin cognitif et de baisse marquée du fonctionnement adaptatif (Evers, De Die-Smulders, Smeets, Clerkx, & Curfs, 2009). Il faut souligner que la majorité de ces adultes, mais pas l’intégralité, avaient reçu un diagnostic de trouble psychotique au cours de la vie. Bien que des études à large échelle soient nécessaires, ces deux articles suggèrent qu’au moins un sous-groupe d’adultes affectés par la del22q11.2 présente une détérioration cognitive et fonctionnelle importante au cours du temps, dont les mécanismes restent aujourd’hui largement inconnus.

21 En résumé, les études s’intéressant au fonctionnement intellectuel général dans la del22q11.2 ont mis en évidence des scores de QI total qui se distribuent de manière normale autour de 70, avec une hétérogénéité importante d’un individu à l’autre. En moyenne, on tend à observer une différence entre le QIV et le QIP, en faveur du QIV. Les études longitudinales suggèrent, quant à elles, qu’au moins un sous-groupe d’individus présente un déclin des scores standardisés aux échelles évaluant le fonctionnement intellectuel au cours du temps (qui peut être dû soit à un déclin absolu des performances, soit à un phénomène de plateau développemental). Enfin, les personnes qui développeront ultérieurement un trouble psychotique tendent à présenter un déclin plus prononcé de leurs compétences verbales durant l’adolescence. Dans les parties suivantes, nous détaillerons les connaissances actuelles concernant plusieurs domaines spécifiques de la cognition, à savoir l’attention et les fonctions exécutives, le raisonnement numérique, la mémoire, et la cognition sociale.

22 Nous aborderons tout d’abord la thématique de l’attention et des fonctions exécutives. En effet, ces domaines représentent fréquemment des points de fragilités dans le contexte des troubles neuro-développementaux. À ce titre, la del22q11.2 ne fait pas exception.

26 Les difficultés d’apprentissage sont fréquentes dans la del22q11.2 et touchent particulièrement l’apprentissage des mathématiques (Biswas & Furniss, 2016; Jacobson et al., 2010; McDonald-McGinn et al., 2015). L’analyse des processus sous-jacents aux difficultés rencontrées a permis d’identifier, dans un premier temps, une atteinte de la représentation du nombre, c’est-à-dire la magnitude du nombre, reposant sur les compétences visuospatiales (De Smedt, Swillen, et al., 2007; Simon, Bearden, Mc-Ginn, & Zackai, 2005). Ces compétences sont mesurées à l’aide de différentes tâches d’estimation de quantités visuelles, de comparaison de quantités sur base visuelle ou encore de tâches évaluant la capacité à former une représentation d’une petite collection dans un temps court (subitizing). Toutefois, ces résultats ont récemment été complétés par une étude d’Attout et al. (2017) indiquant que les performances n’étaient pas différentes de celles d’un groupe de contrôle lorsque la contrainte visuospatiale des épreuves de magnitude du nombre était retirée. Alors que l’acquisition des règles de transcodage ainsi que la mémorisation des faits arithmétiques sont relativement préservées (De Smedt, Swillen, et al., 2007), les résultats sur l’acquisition des procédures de calcul sont plus nuancés. En effet, même si la précision des calculs (résultat final) est comparable à une population de contrôle, l’efficacité, mesurée par le temps d’exécution, et les stratégies utilisées sont plus faibles (Attout et al., 2017; De Smedt et al., 2009). Enfin, les résultats sur la résolution problème sont difficiles à interpréter puisque la réussite à une tâche est souvent multidéterminée (procédure de calcul, mémoire de travail, planification et stratégie). Globalement, les performances sont souvent plus faibles que dans une population de contrôle (De Smedt et al., 2008; De Smedt et al., 2006).

27 Alors que des déficits au niveau de la mémoire à court terme et de la mémoire de travail ont très vite été mis en évidence dans la del22q11.2, la mémoire épisodique à long terme a longtemps été considérée comme une force du profil cognitif. Dans cette partie, nous détaillerons dans un premier temps les résultats concernant la mémoire à court terme et de travail. Nous aborderons ensuite la question de la mémoire à long terme en mettant un accent particulier sur les processus de consolidation à long terme. En effet, des données récentes suggèrent la présence d’un phénomène d’oubli accéléré dans cette population. Enfin, même si la mémoire prospective n’a pas fait l’objet de nombreuses recherches, nous présenterons les connaissances actuelles dans ce domaine.

33 La cognition sociale, c’est-à-dire les compétences permettant à un individu de comprendre et d’interpréter son environnement social, a fait l’objet d’une attention particulière dans la littérature en raison des difficultés sociales extrêmement fréquentes dans le contexte de la del22q11.2 (Shashi et al., 2012). En effet, bon nombre de ces personnes présentent un évitement du regard, un évitement social et/ou un manque d’initiative sociale, ainsi que des comportements qui peuvent être socialement inadéquats (Schneider et al., 2012; Shashi et al., 2012; Stoddard, Niendam, Hendren, Carter, & Simon, 2010).

34 De nombreuses études se sont intéressées à la reconnaissance des visages (Glaser et al., 2010; McCabe et al., 2016; Zaharia et al., 2018) et des expressions faciales émotionnelles (Campbell, McCabe, et al., 2010; Campbell, McCabe, Melville, Strutt, & Schall, 2015; Campbell et al., 2011; Franchini et al., 2016; Jalbrzikowski et al., 2012; Leleu et al., 2016; McCabe et al., 2013; Peyroux et al., 2018; Shashi et al., 2012; Weisman et al., 2017) en utilisant des épreuves variées. Ces dernières ont mis en évidence des difficultés au niveau de la détection de différences configurales (distance entre les éléments du visage) ou locales (différence au niveau des traits du visage) entre deux visages (Glaser et al., 2010; Zaharia et al., 2018). La reconnaissance des expressions faciales émotionnelles est également altérée, avec notamment une augmentation du nombre d’erreurs lors de tâches d’identification ou d’appariement d’émotions à partir d’images statiques ou dynamiques (Campbell, Azuma, et al., 2010; Campbell et al., 2015; Leleu et al., 2016; McCabe et al., 2013; Shashi et al., 2012; Weisman et al., 2017), une difficulté à déterminer la différence d’intensité entre deux expressions faciales émotionnelles (Jalbrzikowski et al., 2012), et une augmentation du seuil de détection pour identifier correctement une expression faciale dynamique augmentant en intensité (Franchini et al., 2016; Leleu et al., 2016). De manière intéressante, une étude a examiné la reconnaissance de la prosodie émotionnelle et n’a pas montré de différence entre un groupe de participants affectés par la del22q11.2 et des participants de contrôles présentant un développement typique (Shashi et al., 2012).

35 Dans le but de mieux caractériser les difficultés au niveau de la reconnaissance des visages et des expressions faciales, plusieurs études utilisant la technique d’oculométrie ont mis en évidence un pattern d’exploration visuelle atypique des visages chez les personnes affectées par la del22q11.2, non seulement en comparaison avec des personnes avec un développement typique (Campbell, McCabe, et al., 2010; Franchini et al., 2016; Glaser et al., 2010; McCabe et al., 2011; Zaharia et al., 2018), mais également avec des personnes présentant des difficultés de développement et appariées pour le QI (Glaser et al., 2010) ou présentant un trouble du spectre autistique (McCabe et al., 2013). Durant l’exploration de stimuli statiques (photos ou images), une réduction des fixations dans la région des yeux et une augmentation des fixations dans la région de la bouche ont été observées. De manière intéressante, cette diminution des fixations dans la région des yeux a été reliée à une augmentation de l’anxiété sociale (évaluée au moyen d’un questionnaire d’autoévaluation) chez les personnes affectées par la del22q11.2 (Glaser et al., 2010). Il convient toutefois de relever que ce pattern d’exploration atypique ne semble pas être spécifique à l’exploration des visages (puisque des altérations sont également retrouvées lors de l’exploration de scènes visuelles complexes; McCabe et al., 2011) et qu’il tend à se normaliser lors de l’exploration de stimuli dynamiques (Franchini et al., 2016).

36 Au niveau cérébral, il est possible que ces difficultés au niveau du traitement des visages et des expressions faciales émotionnelles soient sous-tendues par une altération spécifique de plusieurs régions faisant partie du «cerveau social» (Kennedy & Adolphs, 2012), notamment le gyrus cingulaire antérieur, le gyrus fusiforme et le gyrus parahippocampique (Glaser et al., 2007; Schaer et al., 2010; Simon, Ding, et al., 2005). Une étude d’imagerie fonctionnelle a notamment observé une diminution de l’activation cérébrale dans les régions du gyrus fusiforme, du cortex cingulaire antérieur et du cortex frontal médial lors de la présentation d’expressions faciales émotionnelles (Azuma et al., 2015). Finalement Andersson et al. (2008) ont mis en évidence un pattern d’activation atypique du gyrus fusiforme lors de la présentation de visages dans un groupe de 15 adolescents affectés par la del22q11.2. Alors qu’une activation sélective du gyrus fusiforme était observée dans le groupe de contrôle lors de la présentation de visages (versus de maisons), cette région cérébrale était activée de manière indifférenciée lors de la présentation de visages et de maisons chez les participants affectés par la del22q11.2. Ce résultat suggère donc un manque de spécialisation des régions sous-tendant le traitement des visages.

37 Quelques études se sont également intéressées à caractériser les compétences de théorie de l’esprit au moyen de tâches évaluant la compréhension de fausses croyances (Campbell et al., 2015; Campbell et al., 2011; Weisman et al., 2017), la capacité à comprendre des échanges complexes contenant un mensonge ou du sarcasme (Campbell et al., 2011; Jalbrzikowski et al., 2012), l’attribution d’intentions sur la base du mouvement de stimuli abstraits (Ho et al., 2012) ou la prise en compte de la perspective d’autrui (Badoud et al., 2017). Ces dernières ont mis en évidence une performance inférieure dans la del22q11.2, particulièrement lorsque les tâches augmentaient en complexité. Par ailleurs, Campbell et al. (2015) ont montré que le meilleur prédicteur de la performance au test Picture Sequencing Task (tâche de fausse croyance nécessitant de remettre dans l’ordre des images pour recréer une histoire mettant en scènes deux personnages où l’un d’entre eux a une fausse croyance; Langdon, Coltheart, & Ward, 2006) était la compétence générale de séquençage (c’est-à-dire remettre dans l’ordre des images pour recréer une histoire ne mettant pas en scène de fausse croyance). Ceci indique donc que la performance à ces tâches est multidéterminée et que leur utilisation est probablement peu adaptée aux populations présentant une variété de déficits cognitifs. En résumé, le traitement des visages et des émotions constitue un point cardinal de la del22q11.2. Grâce à l’oculométrie, une exploration atypique des visages a pu être identifiée. Cette dernière n’est toutefois pas spécifique aux visages, mais s’étend également aux scènes visuelles complexes. Ce traitement atypique influence à son tour la reconnaissance des émotions qui est sous-optimale. Enfin, plusieurs études indiquent que ces difficultés sont sous-tendues par des anomalies cérébrales des zones touchant au «cerveau social», tel que le gyrus fusiforme.